精密腫瘍モデル研究室
研究室紹介
当研究室は、オルガノイド培養を活用した基礎および橋渡し研究を進めてきた旧発がん制御研究部の筆宝・丸グループを母体として2023年に新規に開設されました。病理検体や臨床検体を活用して臨床分野と連携する研究の立ち上げを進めている旧腫瘍ゲノム研究室の下里グループも合流し、合同で運営を行なっています。がん専門病院の研究所という特性を活かして、臨床部門と協力しながらがんの発がん機構解明や本態解明だけでなく、患者さんに貢献できる研究を推進していきたいと考えています。皆様のご支援をお願い申し上げます。
構成メンバー
| 研究所長 | 筆宝 義隆 |
|---|---|
| 室長 | 丸 喜明 |
| 研究員 | 松野 悠介 |
| 会計年度任用職員 | 6名 |
| 研修生 | 2名 |
プロジェクト紹介
(1)マウス正常オルガノイドを用いた臓器横断的発がんモデルの確立
オルガノイド培養は三次元培養の1種であり、従来の平面培養よりもより生体内に近い状態で正常上皮および腫瘍細胞の増殖を長期間維持可能な技術です。我々はその特性を活かして、これまでにマウス由来正常オルガノイドからの発がんモデルを多様な臓器に対して開発してきました。具体的には、当該臓器のがんで高頻度に認める遺伝子異常やシグナル経路の異常を単独あるいは複数再構成し、免疫不全マウス皮下で腫瘍原性を評価する発がんモデルです。本アプローチでは、多段階発がんの再現が可能で、同じ遺伝子異常の組み合わせでも由来する臓器により発がん性や組織型が異なる場合があります。また一部では遺伝子改変マウスでの発がん性と乖離が認められました。これらの結果は、発がんにおける臓器ごとのエピジェネティックな特性や微小環境の重要性を示唆するものと考えています。最近では、正常上皮細胞から転移性腫瘍の直接誘導にも成功しています。
(2)患者由来がんオルガノイドを用いた橋渡し研究
がんの本態解明や治療法を開発する上で患者の病態を再現した疾患モデル開発は重要で、近年オルガノイド培養の臨床検体への応用が進んでいます。我々もヒト卵巣がん臨床検体からのオルガノイド培養法の確立を契機に患者由来オルガノイド（PDO）のバンキングに着手しました。特に、婦人科がんについては稀な組織型や高悪性度を含む多様な病変を網羅し、悪性腫瘍だけでなく子宮頸がんの発生母地とされる扁平・円柱上皮接合部の正常細胞からのオルガノイド樹立などにも成功しています。こうして樹立したPDOはもとの腫瘍の特徴を保持しており、薬剤感受性評価も可能でした。最近では、同一患者から樹立した複数のPDOがもとの腫瘍における遺伝子異常やタンパク発現、薬剤感受性などの多様性を再現していることを確認し、腫瘍細胞の多様性に基づく治療抵抗性の克服を目指した研究を進めています。また、PTEN遺伝子が欠失している子宮体がんPDOを活用し、病的意義不明なPTEN変異・多型の機能的評価系の開発も進めています。
（JPG：213.4KB）図1.オルガノイド培養技術を活用したがん研究の概要
(上)患者由来オルガノイドを用いた橋渡し研究。(下)マウス由来オルガノイドを用いた発がんモデル。両方のアプローチを統合しながら、がんの発がん機構解明や本態解明、治療戦略の構築など、様々ながん研究を行っている。
業績
- Maru Y, Kohno M, Suzuka K, Odaka A, Masuda M, Araki A, Itami M, Tanaka N, Hippo H. Establishment and characterization of multiple patient-derived organoids from a case of advanced endometrial cancer. Hum Cell. 37(3): 840-853 (2024)
- Maru Y, Tanaka N, Tatsumi Y, Nakamura Y, Yao R, Noda T, Itami M, Hippo Y. Probing the tumorigenic potential of genetic interactions reconstituted in murine fallopian tube organoids. J Pathol. 255(2): 177-189, (2021)
- Maru Y, Tanaka N, Tatsumi Y, Nakamura Y, Itami M, Hippo Y. Kras activation in endometrial organoids drives cellular transformation and epithelial-mesenchymal transition. Oncogenesis. 10(6): 46 (2021)
- Maru Y, Kawata A, Taguchi A, Ishii Y, Baba S, Mori M, Nagamatsu T, Oda K, Kukimoto I, Osuga Y, Fujii T, Hippo Y. Establishment and molecular phenotyping of organoids from the squamocolumnar junction region of the uterine cervix. Cancers. 12(3): 694, (2020)
- Maru Y, Tanaka N, Ebisawa K, Odaka A, Sugiyama T, Itami M, Hippo Y. Establishment and characterization of patient-derived organoids from a young patient with cervical clear cell carcinoma. Cancer Sci. 110(9): 2992-3005, (2019)
- Maru Y, Tanaka N, Itami M, Hippo Y. Efficient use of patient-derived organoids as a preclinical model for gynecologic tumors. Gynecol Oncol. 154(1): 189-198, (2019)