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更新日:平成30(2018)年1月15日

細胞治療開発研究部

 本研究グループは、難治性腫瘍の新規治療法開発に繋がる基礎研究を行っています。なかでも遺伝子医薬がその研究の中心であり、現在対象とする腫瘍としては悪性中皮腫、食道がん、膵がんです。特に悪性中皮腫は、石綿暴露後の予防法がなく、また有用な治療法に乏しいのが現状で、有効な治療法の確立が急務です。この悪性中皮腫は多くの症例で、特定の遺伝子異常(INK4A/ARF 領域の欠損)が生じていることが知られており、その異常が当該疾患に対する抗がん剤等の治療抵抗性に結びついております(図1)。そこで、遺伝子医薬を用いて異常が見られた細胞内刺激伝達系を修正すると、悪性中皮腫細胞は細胞死を起こし、しかも現在第一選択薬である抗がん剤とも相乗効果を示すことが判りました。また、悪性中皮腫はその遺伝的変異から、低分子G 蛋白質の機能阻害によって、容易に細胞死が誘導されることが判りました。そこで、この薬剤を使用した第一相臨床試験を千葉大学呼吸器内科と共に実施しております。さらに悪性中皮腫では、特定の細胞内刺激伝達系が亢進しており、これが腫瘍の進展に関与していますので、この刺激伝達系を阻害する遺伝子医薬を用いた臨床研究を厚生労働省に申請し、承認されました。これは世界に例を見ない臨床研究であり、千葉大学附属病院で当該研究を実施致しております。その他基礎的な研究として、ウイルスの腫瘍内増殖によって誘導される細胞死の研究を通じて、この現象をがん治療に応用できるのではないかと考えております。すなわち、風邪を引き起こすアデノウイルスの遺伝子を人工的に組換えて、正常細胞には傷害をおこさず腫瘍のみで増殖させるように工夫致しました(図2)。その結果、この人工的なウイルスは腫瘍を特異的に破壊しますが、正常組織にはほとんど悪影響を及ぼしませんでした。今後とも、分子標的医薬などを使用した合理的な細胞死の誘導の方法、また細胞死によって放出された腫瘍抗原を標的に、腫瘍に対する強い細胞性免疫応答の誘導を中心として、解析を続けていきます。

図1 悪性中皮腫に見られる遺伝子異常 図2 制限増殖型ウイルスの抗腫瘍効果
/gan/kenkyujo/soshiki/saibo/images/cell-therapy-fig1.jpg adenovirus

メンバー

部長 田川 雅敏
研究員 盛永 敬郎

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参考文献

  1. Shimazu K. et al., Metformin produces growth inhibitory effects in combination with nutlin-3a on malignant mesothelioma through a  cross-talk between mTOR and p53 pathways. BMC Cancer 17: 309, 2017.
  2. Ak G, et al., Midkine is a potential novel marker for malignant  mesothelioma with different prognostic and diagnostic values from mesothelin. BMC Cancer 17: 212, 2017.
  3. Jiang Y, et al., Combination of a third generation bisphosphonate and replication-competent adenoviruses augments the cytotoxicity on mesothelioma. BMC Cancer 16: 455, 2016.
  4. Yamauchi S, et al., Replication-competent adenoviruses with the type 35-derived fiber-knob region achieve reactive oxygen species-dependent cytotoxicity and produce greater toxicity than those with the type 5-derived region in pancreatic carcinoma. Apoptosis 20: 1587-1598, 2015.
  5. Yang S, et al., Cytotoxic effects of replication-competent adenoviruses on human esophageal carcinoma are enhanced by forced p53 expression. BMC Cancer 15: 464, 2015.
  6. Okamoto S, et al., Zoledronic acid induces apoptosis and S-phase arrest in mesothelioma through inhibiting Rab family proteins and topoisomerase II actions. Cell Death Dis. 5: e1517, 2014.